2019. 6. 21. 06:00ㆍ카테고리 없음
가비르정주500mg 효능 효과 부작용
안녕하세요! 오늘은 가비르정주500mg Gavir Inj. 500mg의 효능 효과 부작용에 대해 알아보는 시간을 가져보도록 하겠습니다.
효능 · 효과
- 후천성면역결핍증(AIDS)환자를 포함한 면역장애환자의 생명 또는 시력을 위협하는 중증 CMV(Cytomegalovirus) 감염 질환의 치료
- CMV 질환 감염 위험이 있는 장기이식환자의 CMV질환 예방
- 비면역장애환자나 신생아 또는 선천적인 CMV 감염에 대하여는 그 안전성과 유효성이 입증되지 않았다.
용법 · 용량
주사용수 10ml로 복원후 정맥투여. 환자의 체중과 치료상의 적응증에 따라 적절한 투여용량을 계산후 바이알(농도 간시클로버 50mg/ml)에서 취해, 1시간동안 정맥내 주입할 수 있도록 적당한 주사액(일반적으로 100ml)에 혼합한다. 주입용액의 농도는 10mg/ml이 넘지 않도록 한다.
CMV질환의 치료
·초기치료(유도)요법: 체중 kg당 5mg을 14~21일간 매 12시간마다 1시간에 걸쳐 정맥내 정속 주입한다 (10mg/kg/day).
·장기치료(유지)요법: CMV망막염등의 재발위험성이 있는 면역장애환자등에게는 유지요법을 실시할 수 있다. 1일 체중 kg당 6mg을 1주 5일간 또는 1일 체중 kg당 5mg을 1주 7일간 정맥내 정속 주입한다.
·질병진행시의 치료: 후천성면역결핍증(AIDS)환자에 있어서는 계속적인 유지요법이 이루어져야 하지만, 유지요법 중에도 망막염이 진행될 수 있다. 유지요법도중 또는 치료중단후 증상이 진행한 환자에 있어서는 초기치료요법으로 재치료할 수 있다.
CMV질환의 예방
·유도요법: 체중 kg당 5mg을 7~14일간 매12시간마다 주사(10mg/kg/day).
·유지요법: 1일 체중 kg당 6mg을 1주 5일간 또는 1일 체중kg당 5mg을 매주 7일간 주사.
신장해
신기능부전환자는 다음표와 같이 크레아티닌청소율에 따라 용량을 조절하여야 한다.
크레아티닌청소율은 다음 공식에 따라 혈청 크레아티닌 청소율에 의해 산출된다.
(140-나이)*체중(kg)
남성= -------------------------------------
(0.81)*[혈청크레아티닌청소율(μmol/l)
여성= 0.85*남성의 크레아티닌 청소율
크레아티닌 청소율(ml/min)
유도요법용량
≥70
매 12시간마다 5.0mg/kg
50 - 69
매 12시간마다 2.5mg/kg
25 - 49
2.5mg/kg/day
10 - 24
1.25mg/kg/day
<10
혈액투석후 1.25mg/kg/day
투석을 받고 있는 환자에게는 1.25mg/kg/day를 투여하여야 한다.
투석을 실시하는 날은 투석이 끝난 후 곧바로 약물을 투여해야 한다.
신장애환자에서 용량조절이 권장되므로 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율를 주의깊게 모니터하여야 한다. 신기능장해 환자에서의 적정유지용량은 알려지지 않았다.
임상실험실적 모니터링과 용량감소
간시클로버를 투여한 환자에서 과립구감소증(호중구감소증), 빈혈, 혈소판감소증 및 백혈구감소증이 관찰되었다.
정기적인 임상 및 혈액학적 평가가 권장된다. 백혈구, 혈소판 수치 측정은 처음 14일동안 매2일마다 실시하여야 한다. 간시클로버나 다른 뉴클레오사이드 유도체에 대한 골수 민감성이 있었거나 치료 개시시의 백혈구수가 1000/㎕ 이하인 환자에서는 매일 측정해햐 한다. 유지요법기간 중에는 매주 그리고 혈구 수가 감소하면 더 자주 측정하도록 권장된다.
호중구감소증은 치료 첫 번째, 두 번째 주에 가장 많이 발생하였다.
중증의 호중구감소증(<500㎕)이 발생한 경우에는 약물 투여를 중지하여야 한다.
호중구감소증 정도가 덜 심각한 경우나 기타 혈구감소증에는 총 1일 용량 감소가 고려되어야 한다. 보통은 약물 치료를 종료하거나 용량을 감소시키고 3-7일 후에는 혈구수가 정상화된다. 골수 회복의 증거가 보이면, 백혈구의 수를 주의 깊게 관찰하면서 용량을 단계적으로 증량시켜 나가는 것이 바람직할 수 있다.
사용상의 주의사항
1. 경고
1) 혈액학적 주의사항 : 이 약은 절대 호중구수(ANC)가 500개/㎕이하이거나 혈소판수가 25,000개/㎕이하, 헤모글로빈 8g/dL미만일 경우 투여를 시작하지 않는다. 이 약 치료환자에서 과립구 감소증(호중구 감소증), 빈혈 및 혈소판 감소증이 관찰되었다. 이들 이상반응의 빈도 및 정도는 환자군에 따라 다양하게 나타난다. 따라서 이 약은 혈구감소증이 있는 환자나, 다른 약물이나 화학물질 또는 방사선에 의한 혈구감소증 기왕력이 있는 환자에게는 주의하여 사용해야 한다. 과립구 감소증은 대개 치료 첫주 또는 둘째주 동안에 나타나지만 어느 때라도 나타날 수도 있다. 혈구수는 투약 중단후 대개 3~7일 이내에 회복된다. Colony stimulating factor가 CMV망막염 치료를 위하여 간시클로버 정맥주사를 투여받고 있는 환자들의 호중구 및 백혈구 수를 증가시키는 것으로 나타났다. 치료 중 절대호중구수 및 혈소판수를 모니터링해야한다. 중증의 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈 및 혈소판 감소증이 발생한 환자의 경우 조혈성장인자 투여 및 이 약물의 투여 중단등이 고려될 수 있다.
2) 생식력 장해 : 동물실험자료에 의하면 간시클로버는 정자생성을 억제하여 불임을 유발하는 것으로 나타났다. 이 효과는 저용량에서는 가역성이 있으나 고용량에서는 비가역적이었다. 생식력 장해효과에 대한 사람에서의 자료는 없으나, 권장량의 간시클로버에 의해 일시적인 또는 영구적인 정자생성 억제를 초래할 가능성을 고려해야 한다. 동물실험자료에 의하면 암컷에서도 생식력 억제작용이 나타날 수 있음을 보여주었다.
3) 최기형성 : 간시클로버는 변이원성 및 최기형성의 가능성이 있기 때문에 가임여성에게 투여시에는 효과적인 피임법을 실시해야 한다. 남자들도 이와 유사하게 이 약 투여도중 및 투여후 최소한 90일 동안은 피임기구를 사용해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 호중구수 500/mm3 미만 환자
2) 이 약의 주성분 및 구성성분 또는 발간시클로버, 아시클로버, 발아시클로버 과민증 환자
3) 임부 및 수유부
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 혈구감소증 환자 또는 타약물에 혈구감소증을 일으킨 병력이 있는 환자
2) 기지의 골수독성약물, 화학물질, 방사선 등에 노출된 병력이 있는 환자
3) 면역억제제 투여중인 환자 또는 혈소판감소(100,000/㎣미만)가 있는 환자
(약물투여에 인한 심각한 혈소판 감소가 확인된 바 있다).
4) 신기능장해환자(신기능 장해환자에 대한 투여항 참조)
5) 간기능 장해 환자
6) 정신병, 사고이상 기왕력이 있는 환자 또는 이전에 약제에 의한 정신병 반응 또는 신경독성을 나타낸 적이 있는 환자
7) 고령자(고령자에 대한 투여항 참조)
4. 이상반응
1) 후천성 면역 결핍증 환자 : CMV 망막염의 유지치료에 대한 간시클로버 정맥주사와 캅셀의 제 3상, 무작위, 비교임상 시험 3건이 완료되었다. 이들 임상시험도중 9%의 환자가 이상반응, 새로운 또는 병발 질환 또는 임상 실험실 검사치 이상때문에 임상을 중단하였다. 이들 비교임상 시험도중 나타났던 실험실 검사치 및 보고된 이상반응들이 아래에 요약되어 있다.
임상실험실 검사치 :
CMV 망막염 치료와 CMV 질환 예방에 대한
임상시험에서의 특정 임상검사치 이상
CMV 망막염 치료
*CMV 질환 예방§
치료
간시클로버 캅셀†
3,000mg/day
간시클로버 IV‡
5mg/Kg/day
간시클로버 캅셀∥
3,000mg/day
위약∮
대상 환자수
320
175
478
234
호중구 감소증 : ANC/㎕
＜500
18%
25%
10%
6%
500 ~ 750
17%
14%
16%
7%
750 ~ 1000
19%
26%
22%
16%
빈혈 : 헤모글로빈 g/dl
＜6.5
2%
5%
1%
<1%
6.5 ~ 8.0
10%
16%
5%
3%
8.0 ~ 9.5
25%
26%
15%
16%
최고혈청 크레아티닌 :
≥2.5mg/dL
1%
2%
1%
2%
≥1.5 - 2.5
12%
14%
19%
11%
* Study ICM 1653, Study ICM 1774 및 Study AVI 034로부터의 자료
† 평균 치료기간 = 재유도 치료기간을 포함 91일
‡ 평균 치료기간 = 재유도 치료기간을 포함 103일
§ 예방연구, ICM 1654로부터의 자료
∥ 평균 간시클로버 투여기간 = 269일
∮ 평균 위약 투여기간 = 240일
이상반응 : 다음 도표에는 간시클로버 정맥주사(5mg/kg/일) 또는 간시클로버 캅셀(3,000mg/kg)을 투여한 3건의 비교임상시험과 CMV 질환 예방을 위한 간시클로버 캅셀을 위약 투여시와 비교한 1건의 임상시험에서 치료도중 5% 또는 그 이상의 환자에서 보고된 이상반응들이 나타나 있다.
간시클로버 정맥주사에 의한 유지요법 치료를 간시클로버 캅셀과 비교하는 3건의 무작위 제 3상 임상과 CMV질환 예방요법으로 간시클로버 캅셀과 위약을 비교한 1건의 제3상 무작위 임상시험에서 5% 또는 그 이상의 환자에서 보고된 특정 이상반응
유지요법 연구
예방요법 연구
신체부위
이상반응
캅셀
(n=326)
IV
(n=179)
캅셀
(n=478)
위약
(n=234)
전신
발열
38%
48%
35%
33%
감염
9%
13%
8%
4%
오한
7%
10%
7%
4%
패혈증
4%
15%
3%
2%
소화기계
설사
41%
44%
48%
42%
식욕부진
15%
14%
19%
16%
구토
13%
13%
14%
11%
조혈및 림프계
백혈구 감소증
29%
41%
17%
9%
빈혈
19%
25%
9%
7%
혈소판 감소증
6%
6%
3%
1%
신경계
신경병
8%
9%
21%
15%
기타
발한
11%
12%
12%
8%
소양감
6%
5%
5%
9%
카테터 관련1*
총 카테터 관련 이상반응
6%
22%
-
-
카테터 감염
4%
9%
-
-
카테터 패혈증
1%
8%
-
-
* 이들중 일부는 다른 이상반응 발현 부위에도 나타났음
다음 이상반응은 임상시험에서 자주 관찰되었지만, 위약 투여군과 비슷하거나 많은 빈도로 나타난 것들입니다 : 복통, 오심, 고장, 폐렴, 감각이상, 발진
망막박리 : CMV망막염 환자에서 간시클로버 치료개시 전 및 후 모두에서 망막 박리가 관찰되었으나, 간시클로버 치료와의 관련성은 알려져 있지 않다.
간시클로버 정맥주사 투여군의 11% 및 캅셀 투여군의 8%에서 망막박리가 나타났다. CMV망막염 환자는 망막염의 상태 모니터 및 다른 망막 질환의 발견을 위해 자주 안과학적 검사를 받아야 한다.
2) 이식 환자 : 이식환자에서의 CMV질환예방을 위한 간시클로버 정맥주사 3건, 캅셀 1건의 비교 임상시험이 실시되었다. 이들 임상시험도중 보고된 임상검사 자료 및 이상반응이 아래표에 요약되어있다.
임상실험실 검사 : 아래 도표에는 관찰된 과립구 감소증(호중구 감소증)및 혈소판 감소증의 빈도가 나타나 있다.
비교임상시험 - 장기이식환자
간시클로버 IV
간시클로버 캅셀
동종 심장이식*
동종골수이식†
동종 간이식‡
간시클로버
IV
(n=76)
위약
(n=73)
간시클로버
IV
(n=57)
대조군
(n=55)
간시클로버 캅셀
(n=150)
위약
(n=154)
호중구 감소
최소 ANC＜500/㎕
4%
3%
12%
6%
3%
1%
최소 ANC 500 ~ 1000/㎕
3%
8%
29%
17%
3%
2%
총 ANC≤1000/㎕
7%
11%
41%
23%
6%
3%
혈소판 감소증
혈소판수＜25,000/㎕
3%
1%
32%
28%
0%
3%
혈소판수 25,000~50,000/㎕
5%
3%
25%
37%
5%
3%
총 혈소판수≤50,000/㎕
8%
4%
57%
65%
5%
6%
*Study ICM 1,689. 평균치료기간 = 28일
†Study ICM 1,570 및 ICM 1,689 평균치료기간 = 45일
‡Study GANO40. 평균치료기간 = 82일
아래 도표에는 이들 비교임상에서 혈청 크레아티닌치의 증가 빈도가 나타나 있다.
비교임상 - 장기이식환자
간시클로버 IV
간시클로버 캅셀
동종심장이식
ICM 1,496
동종골수이식
ICM 1,570
동종골수이식
ICM 1,689
동종간이식
연구 040
최대혈청
크레아티닌
간시
클로버
IV
(n=76)
위약
(n=73)
간시
클로버
IV
(n=20)
대조군
(n=20)
간시
클로버
IV
(n=37)
위약
(n=35)
간시
클로버
캅셀
(n=150)
위약
(n=154)
혈청크레아티닌
≥2.5mg/dl
18%
4%
20%
0%
0%
0%
16%
10%
혈청크레아티닌
≥1.5~＜2.5mg/㎕
58%
50%
35%
43%
44%
39%
42%
4개 임상시험 중 3개에서 간시클로버 정맥주사액이나 캅셀을 복용한 환자가 위약 투여군 환자에 비해 혈청 크레아티닌치 상승을 나타내었다.
이들 임상에서 대부분의 환자들은 또한 싸이클로스포린을 투여 받았다. 신기능 장해 발생기전은 알려져 있지 않으나, 간시클로버 정맥주사 치료도중, 특히 신독성 유발 가능성이 있는 약제와 병용투여시에는 신기능 장해를 주의하여 모니터해야 한다.
3) 일반적인 이상반응 : 후천성 면역 결핍증환자 또는 이식환자에 대한 간시클로버 정맥주사 또는 캅셀 임상시험에서 "가능성 있는" 또는 "가능성이 큰"것으로 판단되었던 다른 이상반응들은 아래와 같다. 다음 이상반응은 3명 이상에서 발현된 것들이다.
가. 전신 : 복부 팽창, 무력증, 흉통, 두통, 주사부위 염증, 권태감, 통증
나. 소화기계 : 간기능검사치 이상, 아프타성 구내염, 변비, 소화불량, 트림
다. 조혈 및 림프계 : 범혈구 감소증
라. 호흡기계 : 기침증가, 호흡곤란
마. 신경계 : 비정상 꿈, 보행이상, 불안, 착란, 우울, 현기증, 구갈, 불면증, 발작, 기면, 비정상적 사고, 진전
바. 피부 및 부속기 : 탈모, 피부건조
사. 특수 감각기 : 시력이상, 미각도착, 이명, 초자체 이상
아. 대사 및 영양이상 : 크레아티닌치 증가, SGOT 증가, SGPT 증가, 체중 감소
자. 심혈관계 : 고혈압, 정맥염, 혈관 확장
차. 비뇨생식기계 : 크레아티닌 청소율 감소, 신부전, 신기능 이상, 빈뇨
카. 근골격계 : 관절통, 다리 경련, 근육통, 근무력증
타. 간시클로버 투여 환자에서 보고된 다음 이상반응들은 치명적일 수도 있다 : 위장관 천공, 다기관 부전, 췌장염, 패혈증
4) 기타 : 호중구증가증, BUN상승, 안면부종, 인후통, 비출혈, 실신, 저혈압, 심계항진, 전신부종, 부정맥, 심박동정지, 혼수, 운동실조, 도착증, 난청, 복부팽만감, 출혈, 흑토증, 천식, 두드러기, 무뇨증, 혈뇨, 뇨실금, Alkaline phosphate, 빌리루빈, LDH, 칼륨, 포도당, 뇨산 등의 혈장농도증가, 포도당, 칼륨 등의 혈장농도감소 등
5) 간시클로버 정맥주사, 캅셀의 시판후 조사에서 보고된 이상반응 : 다음 이상반응은 이 약의 허가후에 확인된 것들이다. 이들은 크기를 알 수 없는 환자군에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생율을 추정하는 것이 불가능하다. 다음 이상반응은 그 심각성이나 보고 빈도, 상관 가능성 또는 이들 요인의 복합에 근거하여 선정되었다.
산혈증, 알레르기 반응, 아나필락시스, 관절염, 기관지 경색, 심경색, 심전도 이상, 백내장, 담즙 분비 정지, 담관염, 선천성 기형, 안건조, 자극감각성 둔마, 실어증, 트리글리세리드치 상승, 뇌질환, 박탈성 피부염, 추체외로 반응, 안마비, 환각, 용혈성 빈혈, 용혈성 요독증 증후군, 간부전, 간염, 고칼슘혈증, 저 나트륨혈증, 비정상 혈청 ADH, 불임, 장궤양, 두개내압항진, 자극과민성, 기억력 저하, 후각 저하, 척수증, 동안신경 마비, 말초 허혈, 폐 섬유증, 신세관 장해, 횡문근 변성, 스티븐-존슨 증후군, 졸증, 정소 비대, Torsades de Pointes, 맥관염, 심실성 빈박
5. 일반적 주의
1) 이 약의 임상시험에서 최대 단회 투여용량은 1시간에 걸친 6mg/kg의 정맥내 주입이다. 더 높은 용량에서는 독성이 증가되었다. 보다 빠르게 정맥내 주입시에도 독성의 증가가 나타날 수 있다. 이 약의 정맥주사는 적절한 수분공급과 함께 실시해야 한다.
2) 처음 복원된 정맥주사액의 pH가 높기 때문에(pH 11), 정맥주사용 수액제로 더 희석하더라도 정맥점적주사 부위에 정맥염 및/또는 통증이 나타날 수 있다.
3) 이 약의 정맥 주사용액을 정맥내 주입 시에는 신속한 희석과 분포를 위하여 혈류가 정상인 정맥에만 투여해야 한다.
4) 이 약은 신장을 통해 배설되기 때문에 신기능이 정상인 경우에 배설이 정상적으로 이루어진다. 신기능 장해시에는 용량을 조절하여야 한다. 이러한 용량 조절은 크레아티닌 청소율 실측치나 예상 크레아티닌 청소율에 의해 이루어져야 한다.
5) 심각한 이상반응이 보고된 바 있으므로, 싸이토메갈로 바이러스 감염증으로 확정진단된 환자 혹은 임상적으로 싸이토메갈로 바이러스 감염증이 강하게 의심되는 환자에 있어서는 치료상 효과가 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다. 그리고, 확정진단에 사용되는 검사에는 다음의 것이 있는데 이 약 투여에 해당된다고 할 수 있는 경우에는 다음과 같은 검사에 의해 확정진단을 실시하도록 권장한다.
① 안과학적 검사에 의해 싸이토메갈로 바이러스 망막염의 확인
② 조직배양법에 의해 싸이토메갈로 바이러스의 확인
③ 형광 항체법에 의해 싸이토메갈로 바이러스 특이항원의 확인
④ DNA probe를 이용한 유전자진단 검사
⑤ 생검검체 중의 싸이토메갈로 바이러스 봉입체 확인 등의 조직학적 검사
⑥ 혈청학적 검사에 의해 싸이토메갈로 바이러스 항체 상승확인
또한, 특히 약물 투여시에는 사용상의 주의, 용법·용량을 잘 지키도록 한다.
6) 중증의 CMV 감염증 외에는 이 약에 대한 유효성, 안전성은 평가되지 않았으므로, 선천적 또는 신생아의 CMV 질환, 비면역장해환자의 감염 등에는 사용하지 않는 것이 좋다.
7) 호중구 감소, 혈소판 감소등의 심각한 이상반응이 나타나는 일이 있으므로, 투여 개시후 14일간은 매2일마다 백혈구등 혈액학적 검사를 실시한다. 또, 유지투여에 있어서도 1주일마다 백혈구등의 혈액학적 검사를 실시한다.
8) 환자를 위한 정보
① 모든 환자들에게 이 약의 주요 독성은 과립구 감소증(호중구 감소증), 빈혈 및 혈소판 감소증이며, 투약중단을 포함하는 용량조절이 요구될 수도 있음을 알려주어야 한다. 치료도중 혈구수의 면밀한 관찰의 중요성을 강조해야 한다.
환자들에게는 간시클로버가 동물실험에서 정자 생성 감소를 초래했으며 사람에게서 불임을 초래할 수도 있음을 알려주어야 한다. 가임여성에게는 간시클로버가 동물실험에서 기형을 초래했슴을 알려주어야 하며, 임신중에 사용해서는 안된다. 가임여성은 이 약으로 치료하는 동안 효과적인 피임을 실시해야 한다. 이와 유사하게 남성의 경우에는 이 약 치료도중 및 치료후 최소 90일 동안 피임기구를 사용하도록 알려주어야 한다.
환자들은 간시클로버가 동물실험에서 종양을 유발하였슴을 알아야 하며, 사람에 대한 정보는 없으나, 간시클로버가 발암물질로 작용할 가능성이 있음을 고려해야 한다.
② 후천성 면역 결핍증 및 CMV망막염 환자 : 간시클로버는 CMV망막염 특효약은 아니며, 면역기능 장해환자는 치료도중 또는 치료후 계속하여 망막염이 진행될 수도 있다. 환자들은 이 약으로 치료를 받는 동안 최소 4~6주마다 안과학적 검사를 받도록 해야 한다. 후천성 면역 결핍증 환자는 지도부딘을 복용중일 수도 있다. 환자들 중 일부는 간시클로버와 지도부딘 병용치료를 감내하지 못할 수도 있으며 중증 과립구 감소증(호중구 감소증)이 초래될 수도 있다. 어떤 후천성 면역 결핍증 환자들은 디다노신을 복용중일 수도 있으며, 간시클로버와 디다노신의 병용치료에 의해 디다노신 농도가 심각하게 증가될 수도 있다.
③ 장기 이식환자 : 장기 이식환자에게는, 임상시험에서 간시클로버 정맥주사를 투여했던 이식환자, 특히 싸이클로스포린 및 암포테리신 B와 같은 신독성이 있는 약물들을 병용투여했던 이식환자에서 신기능 장해 발생빈도가 높다는 것을 알려주어야 한다. 대부분의 경우 가역성인 이 독성에 대한 특이적인 작용기전은 알려져 있지 않으나, 임상시험에서 간시클로버 정맥주사 투여군에서의 신기능장해 발생율이 위약투여군보다 더 높았다는 사실은 간시클로버 정맥주사에 의한 신기능 장해 가능성을 시사해 준다.
9) 이 약을 투여받는 환자에서 경련, 진정, 어지러움, 운동실조, 착란, 혼수등이 발생할 수 있으므로 운전 및 기계 조작 등 주의를 요하는 작업에 영향이 있을 수 있다.
6. 상호작용
1) 이 약은 혈장 단백과 단지 1 - 2% 밖에 결합하지 않으므로, 결합부위 치환과 관계된 약물상호작용은 예상되지 않는다.
2) 프로베네시드 또는 세뇨관분비 및 재흡수를 억제하는 약물들은 이 약의 신장 청소율을 감소시키거나, 혈장반감기를 증가시킬 수 있다.
3) 이미페넴실라스타틴 : 간시클로버와 이미페넴-실라스타틴 병용투여 환자에서 전신발작이 보고된 바 있으므로 병용투여에 따른 이점이 이 위험성을 상회할 경우에만 병용투여한다.
4) 디다노신 : 디다노신을 간시클로버(정맥주사 및 경구제제)와 병용 투여 하였을 경우, 혈중농도가 일관되게 상승되는 것으로 나타났다. 5 및 10mg/kg/day의 간시클로버 투여시 디다노신의 AUC는 38%에서 67%까지 상승하는 것으로 나타났다. 디다노신의 배설량(%)의 상승이 관찰되었기 때문에, 이러한 증가는 신세뇨관 배설에 대한 두 약물의 경쟁으로 설명되지 않고, 생체이용율의 증가나 대사 감소에 의해 설명될 수 있다. 간시클로버의 농도에 대해서는 임상적으로 유의한 영향이 없었다. 그러나, 두 약물을 병용했을 경우 디다노신 독성(예, 췌장염)의 우려가 있으므로 이에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.
5) 마이코페놀레이트 모페틸 : 권장 용량의 경구 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 간시클로버 정맥주사의 병용투여시험 결과 및 MMF와 간시클로버의 약물동태에 대한 신기능 장해의 영향을 고려해 볼때, 이 두 약물의 병용투여는 (신세뇨관 배설에 경쟁 가능성이 있음) MPAG 및 간시클로버 농도의 상승을 유발할 것으로 기대된다. 마이코페놀렌산(MPA) 약물동태의 유의한 변화는 예상되지 않으므로 MMF의 용량조절은 필요치 않다. MMF 및 간시클로버를 병용투여 받는 신장해 환자의 경우 간시클로버의 권장용량을 준수하고 면밀한 환자 모니터링을 실시해야 한다.
6) 기타 약물 : 골수, 정원세포, 피부의 배층 및 위장관 점막과 같은 신속하게 분열하는 세포의 복제를 억제하는 약물들은 간시클로버와의 병용투여에 의해 독성이 더 증가될 수 있다. 따라서 답손, 펜타미딘, 플루싸이토신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 아드리아마이신, 암포테리신 B, 트리메토프림/설파메톡사졸 복합제 또는 타 뉴클레오시드 동족체와 같은 약물들은 간시클로버와의 병용투여에 의한 이점이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 병용투여해야 한다. 이식 환자에게 흔히 사용되는 약물들과 이 약과의 공식적인 상호작용 연구는 실시되지 않았다. 싸이클로스포린 또는 암포테리신 B, 신독성이 알려진 약물들과 이 약 정맥주사와의 병용투여에 의해 혈청 크레아티닌치 증가가 관찰되었다. 이 약과 (매 12시간마다 1시간동안 1mg/kg을 주사) 싸이클로스포린을 복용한 93명의 간이식 환자를 대상으로 한 후향성 분석 결과 싸이클로스포린의 전체 혈액 농도에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
7. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부 : 간시클로버 정맥투여 후 토끼 및 마우스에서 배자독성이, 또한 토끼에서 최기형성이 나타났다. 간시클로버 60mg/kg/일 및 108mg/kg/일(AUC에 의한 비교시 인체 노출량의 2배)를 각각 투여한 토끼 및 마우스의 최소 85%에서 태자흡수가 나타났다. 토끼에서 관찰된 효과에는 태자 발육지연, 배자치사, 최기형성 및/또는 모체 독성 등도 포함되어 있으며, 형성부전기관(신장및 췌장), 수두증 및 하악단소증 등의 기형이 발생되었다. 마우스에서는 모체/태자 독성과 배자 치사가 관찰되었다.
짝짓기 전, 임신중 및 수유기중의 암컷 마우스에 매일 간시클로버 90mg/kg/을 정맥투여시 월령 수컷 새끼에서 위 비선부에서의 병리학적 변화는 물론 고환 및 정낭 발육부전이 나타났다. AUC에 의해 평가한 마우스에서의 약물노출량은 사람 AUC의 약1.7배였다.
간시클로버는 사람 권장용량에서 최기형성 또는 배자 독성을 나타낼 수도 있다.
2) 수유부 : 간시클로버가 모유중으로 분비되는 지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약물들이 사람 모유중으로 분비되며, 간시클로버 투여 동물에서 발암성 및 최기형성이 나타났기 때문에 간시클로버에 의한 수유 영아에서의 심각한 이상반응 가능성을 염두에 두어야 한다. 이 약을 투여하는 수유부는 수유를 중단해야 한다. 이 약의 최종 투여후 수유재개시까지의 안전한 최소간격은 알려져 있지 않다.
3) 생식력 장해 : 암컷 마우스에 간시클로버 90mg/kg/일(AUC에 의한 비교시 5mg/kg투여후의 인체 노출량의 약 1.7배) 투여에 의해 짝짓기 형태의 감소, 수정률 감소 및 배자 치사율 증가를 야기시켰다. 간시클로버를 0.2~10mg/kg 경구 또는 정맥투여시 수컷 마우스에서 번식력의 감소가 또한 마우스 및 개에서 정자 생성 감소가 나타났다. 각 동물 종에서 독성을 나타내는 최저용량에서의 전신 약물 노출량(AUC)은 인체 권장 정맥내 투여량의 0.03~0.1배였다.
8. 소아에 대한 투여
1) 소아에서의 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되어 있지 않다. 장기간 투여시의 발암성 및 생식독성 때문에 소아에게 이 약을 투여시에는 매우 주의하여야 한다. 소아에의 투여는 조심스러운 평가후, 치료상의 이점이 위험성을 상회할 경우에만 투여해야 한다.
2) 중증 CMV 감염증때문에 간시클로버 정맥주사를 투여했던 120례의 면역기능 장해 임상 참여 소아 환자에서 보고된 이상반응들은 성인에서의 이상반응들과 유사하였다. 과립구 감소증(17%)및 혈소판 감소증(10%)이 가장 흔히 보고된 이상반응이었다.
3) 16례의 생명 또는 시력을 위협하는 CMV감염 소아환자(8개월~15세)를 대상으로 이 약 정맥주사액에 대한 공개 약물동력학 시험을 실시하였다. 1례 이상의 소아에서 나타난 이상반응은 다음과 같다 : 저칼륨혈증(4/16, 25%), 비정상 신기능(3/16, 19%), 패혈증(3/16, 19%), 혈소판 감소증(3/16, 19%), 백혈구 감소증(2/16, 13%), 응고장해(2/16, 13%), 고혈압(2/16, 13%), 폐렴(2/16, 13%), 면역계 장해(2/16, 13%).
4) 12세 이하의 CMV망막염 환자에 대한 이 약의 정맥주사 치료 경험은 매우 제한되어 있다. 소아 2례(9세 및 5세)를 각각 23개월 및 9개월 치료시 망막염의 개선 또는 안정화를 보였다. 이들 소아환자는 2.5mg/kg 1일 3회의 유도요법 치료를 받은 후 주5~7일 동안 매일 6~6.5mg/kg 1회투여의 유지치료를 받았다. 1일1회의 유지 치료중 망막염이 진행되어 이들 소아는 5mg/kg 1일 2회 용법으로 치료하였다. 유사한 유도요법 치료를 받은 다른 2례의 소아환자(2.5세 및 4세)의 경우에는 단지 부분적인 치료반응을 보이거나 반응을 보이지 않았다. T-세포 기능장해를 보이는 6세의 소아는 2-5mg/kg/24시간 용량으로 간시클로버 정맥주사를 연속 점적 주입하는 3개월 동안 망막염이 안정화 되었다. 과립구 감소증 때문에 연속점적 주입을 중단하였다.
5) 위약대조 비교임상을 실시한 72례의 골수이식 환자중 11례는 3~10세의 소아환자들이었다(5례 : 간시클로버 정맥주사 투여군, 6례 : 위약 투여군). 이들 소아환자 중 간시클로버 정맥주사 투여군 5례는 5mg/kg 1일 2회 용량을 7일까지 투여하였다.
4례는 5mg/kg을 1일 1회씩 이식수술후 100일까지 투여하였다. 결과는 성인이식환자에서와 유사하였다. 위약 투여군 소아환자 6례 중 2례에서 CMV폐렴이 발생하였으나 간시클로버 정맥주사 투여군 5례에서는 한 건도 발생되지 않았다. 소아 환자에서의 이상반응 양상은 성인에서 관찰된 것과 유사하였다.
9. 신기능 장해 환자에 대한 투여
1) 신기능 장해 환자는 신 청소율 감소로 인해 간시클로버의 반감기 및 혈장/혈청 농도가 증가될 수도 있으므로 이 약 사용시 주의해야 한다.
2) 혈액 투석에 의해 간시클로버의 혈장 농도가 약 50%까지 감소된 바 있다.
10. 고령자에 대한 투여
고령 환자에서의 이 약의 약물동력학은 확립되어 있지 않다. 고령자는 흔히 사구체 여과율이 저하되기 때문에 이 약 투여전 및 투여도중 주의하여 신기능을 검사해야 한다.
11. 임상검사치에의 영향
1) 이 약을 투여중인 환자에서 호중구 감소, 빈혈 및 혈소판 감소 등이 흔히 나타나기 때문에(이상반응항 참조), 이들 약제를 투여중인 환자들, 특히 과거에 간시클로버나 다른 뉴클레오시드 동족체에 의해 백혈구 감소가 나타났던 환자들이나 치료 시작시 호중구 수가 1,000개/㎕이하인 환자들은 전혈구수 및 혈소판수를 자주 검사하는 것이 좋다.
2) 신장해 환자의 경우 용량을 조절해야 하며, 또한 이 약을 정맥주사 투여 중인 신장이식 환자에서 혈청 크레아티닌 증가가 관찰된 바 있으므로 혈청크레아니틴치 또는 크레아티닌 청소율을 주의하여 관찰해야 한다.
12. 과량투여시의 처치
1) 17례의 환자(성인 13례, 2세이하 소아 사례)에서 간시클로버 정맥주사의 과량투여가 보고되었다. 5례에서는 다음 용량의 과량 투여 후에도 이상반응이 나타나지 않았다 : 3일간 11mg/kg, 7회투여(성인), 3,500mg 단회투여(성인), 500mg(72.5mg/kg) 단회 투여후 48시간 복막투석(4개월령 소아), 약 60mg/kg 단회 투여후 교환수혈(18개월령 소아), 31mg대신 500mg 2회투여(21개월령 소아)
2) 간시클로버 정맥주사를 연속 2일간 3,000mg/day 용량으로 투여한 후천성 면역 결핍증 및 CMV장염 병발 성인 환자 1례에서는 비가역성 범혈구감소증이 발현되었다. 이 환자는 단기간의 투석을 요하는 신부전 및 위장관 증상의 악화도 나타났다. 범혈구감소증은 수개월 후 사망시까지 지속되었다. 과량투여에 의해 보고된 기타 이상반응들은 다음과 같다 : 지속성 골수 억제(성인 1례에서 6,000mg 단회 투여후 호중구 감소증및 혈소판 감소증), 가역성 호중구 감소증 또는 과립구 감소증(4일간 8mg/kg/일 내지 25mg/kg 단회 용량 범위로 과량투여한 성인 4례), 간염(10mg/kg/일 투여 성인 1례, 체중 2Kg 유아에 40mg/kg 단회투여), 신독성(성인 1례에서 500mg 단회투여후 일과성의 혈뇨 악화, 성인 1례에서 5,000~7,000mg 단회투여후 크레아티닌치 증가 <5.2mg/dl>), 발작(발작질환이 알려져 있는 성인 1례에서 9mg/kg을 3일간 투여).
간시클로버 정맥주사 0.4ml(0.1ml 대신)을 초자체내에 투여한 성인 환자 1례에서는 일시적인 시력상실 및 주사액 용적과 관련된 안내압 증가에 이어 중심 망막동맥 폐색이 나타났다.
3) 이 약을 과량투여하였던 5례 중 2례에서 비가역성 호중구감소증이 보고된 바 있다. 신장이 없는 환자에 있어서 이 약이 혈액 투석 뿐 만 아니라 관류에 의해서도 투석될 수 있음이 발견된 바 있으므로, 과량투여시 투석 및 수화(hydration)가 이 약의 혈장 중 농도를 보다 빨리 낮추는데 효과적일 가능성이 있다. 이 약을 500mg/kg의 고용량으로 단회 투여한 동물실험에서 나타난 독성은 구토, 타액분비 항진, 식욕부진, 혈액성 설사, 무활동, 혈구감소증, 간기능검사치 및 BUN 이상, 고환 위축 및 치사이다.
13. 적용상의 주의
1) 간시클로버 정맥주사액 조제법
투명 10ml 용적 유리바이알 1개에는 간시클로버 유리 염기 500mg및 나트륨 46mg에 해당하는 간시클로버 나트륨이 함유되어 있다. 바이알 내용물은 다음과 같은 방법으로 조제하여 투여한다.
1. 복원용액
a. 동결건조된 간시클로버 정맥주사를 복원시키기 위하여 바이알내로 10ml의 주사용 증류수를 주입한다. 파라벤류를 함유하고있는 정균상태의 주사용 증류수는 사용하지 않는다. 이 주사용 증류수와는 배합금기로서 침전이 생길 수 있다.
b. 바이알을 흔들어 약을 용해시킨다.
c. 정맥주입을 실시하기 전에 이물질 함유 및 변색여부를 육안으로 검사한다. 이물질 함유 또는 변색이 관찰되면 그 바이알은 버린다.
2. 정맥주입액
환자의 체중에 따라 바이알로부터 적당한 용적의 복원용액(간시클로버 농도 50mg/ml)을 취하여, 1시간에 걸쳐 정맥내 주입할 수 있도록 아래 정맥주사용 용액중의 하나(일반적으로 100ml)에 혼합한다. 10mg/ml이상의 주입농도는 권장되지 않는다. 화학적 및 물리학적으로 간시클로버 정맥 주사와 배합 가능한 것으로 알려진 정맥주사용 용액은 다음과 같다 : 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 포도당 주사액, 링거액, 링거-락테이트액
2) 취급 및 폐기
이약의 취급 및 정맥 주사액의 조제 시에는 주의해야 한다. 이 약의 파손에 의한 노출을 피하기 위해 폴리에칠렌 장갑과 안전유리를 사용하는 것이 좋다. 복원된 간시클로버 정맥주사액은 알카리성(pH 11)이다. 이 약에 들어있는 분말과 피부 또는 점막과의 직접 접촉은 피해야 한다.접촉시에는 비누와 물로, 그리고 눈과 접촉시에는 깨끗한 물로 완전히 세척해야 한다. 간시클로버에는 몇가지 항종양제의 특성(예 : 발암성, 변이원성)이 있으므로, 항암제에 대한 지침에 따른 취급 및 폐기를 고려해야 한다.
14. 저장상의 주의사항
1) 바이알중의 복원용액은 실온에서 12시간까지 안정하며, 냉장시키지 않는다.
2) 이 약을 복원시 희석액으로는 정균제가 들어있지 않은 정맥주사용 용액을 사용하기 때문에, 세균오염 가능성을 줄이기 위하여 정맥주입액은 희석 후 24시간 이내에 사용해야 한다. 정맥내 주입액은 냉장보관해야하며, 냉동은 권장되지 않는다.
15. 기타
1) 발암성·변이원성: 마우스에 간시클로버 20, 1,000mg/kg/일(AUC에 의한 비교시 사람 권장 정맥투여용량 5mg/kg 투여후 노출량의 각각 0.1 및 1.4배) 경구투여시 발암성이 나타났다. 1,000mg/kg/일 투여시 수컷 표피선, 암컷 및 수컷의 전위(비선성 점막), 암컷의 생식조직 (난소, 자궁, 유선, 음핵선 및 질) 및 간에서 종양 발생 빈도가 유의성 있게 증가되었다. 20mg/kg/일 투여시에는 수컷 표피선 및 하더선, 암컷 및 수컷의 전위, 암컷의 간에서 종양발생 빈도가 경미하게 증가되었다. 마우스에 간시클로버 1mg/kg/일 투여시(AUC에 의한 비교시 사람 용량의 0.01배)에는 발암성이 관찰되지 않았다. 간에서의 조직구 육종을 제외하면 간시클로버 유발 종양은 주로 상피 또는 맥관에서 발생되었다. 비록 마우스의 표피선, 음핵선, 전위 및 하더선이 인체에는 존재하지 않지만, 간시클로버는 인체에서의 발암가능 물질로 간주되어야 한다.
간시클로버는 각각 50~500및 250~2,000㎍/ml의 농도에서 마우스 임파종 세포의 변이원성 및 시험관내 사람 임파구의 DNA 상해를 증가시켰다. 마우스 소핵시험에서, 간시클로버는 150 및 500mg/kg(정맥주사)(AUC에 의한 비교시 인체 노출량의 2.8~10배) 용량에서는 염색체이상 유발을 나타냈으나, 50mg/kg용량(AUC에 의한 비교시 인체 노출량과 비슷)에서는 그렇지 않았다. 간시클로버는 Ames 살모넬라 시험(농도 500~5,000㎍/ml)에서 변이원성을 나타내지 않았다.
2) 참고사항 : 발암성, 변이원성, 임신장해 및 임신항에서의 모든 용량 비교는 유지치료 기간 중의 용량인 5mg/kg을 단회 정맥 투여후의 사람 AUC에 근거하여 이루어졌다. 5mg/kg 단회 정맥점적 주사시와 비교하여, 인체 노출량은 정맥주사 초기치료(유도) 요법(5mg/kg 1일 2회)의 경우에는 2배가 되며, 캅셀에 의한 유지치료 요법(1,000mg 1일 3회) 시에는 약 1/2이 된다. 따라서 종간 교차 비교시 이 약의 정맥주사에 의한 정맥 초기 치료(유도) 요법시에는 2로 나누어 줘야 하며, 경구용 캅셀에 의한 유지치료 요법시에는 2배를 해주어야 한다.
복약정보
픽토그램
- 반드시 경험있는 의사의 지시 및 감독 하에 투여하세요.
- 발진, 발적, 가려움증 등의 증상이 나타날 경우 전문가와 상의하세요.
- 과량으로 투여하지 않도록 주의하세요.
- 포장이 손상된 경우에는 사용하지 마세요.